PRINCIPIO ACTIVO
COMPOSICIÓN
INDICACIONES
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
CONTRAINDICACIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
INTERACCIONES
REACCIONES ADVERSAS
Divalproato de sodio
• Divalproato de sodio 125 mg
• Excipientes: Polividona, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio, talco, dióxido de titanio, ftalato de hipromelosa, monoglicéridos diacetilados, vainillina, colorante rojo ponceau 4R laca.
• Divalproato de sodio 250 mg
Excipientes: Polividona, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio, talco, dióxido de titanio, ftalato de hipromelosa, monoglicéridos diacetilados, vainillina, colorante amarillo FD y C n° 6.
• Divalproato de sodio 500 mg
Excipientes: Polividona, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio, talco, dióxido de titanio, ftalato de hipromelosa, monoglicéridos diacetilados, vainillina, colorante azul FD y C n° 2, colorante rojo ponceau 4R laca.
• Indicado como monoterapia y terapia adyuvante para el tratamiento de pacientes con convulsiones parciales complejas que se presenten ya sea de forma aislada o en asociación con otros tipos de trastornos convulsivos.
• Terapia única y adyuvante en el tratamiento de crisis de ausencia simples y complejas, y como terapia adyuvante en pacientes con múltiples tipos de trastornos convulsivos que incluyen crisis de ausencia.
• Tratamiento de los episodios maníaco asociados al trastorno bipolar.
• Indicado en la profilaxis de cefalea tipo migraña.
• Vía de administración: Oral. Los comprimidos deben ser tragados enteros sin masticar.
• Manía: La dosis inicial recomendada es de 750 mg diarios en dosis divididas. La dosis se debe aumentar lo más rápido posible para alcanzar la dosis terapéutica mas baja que produce el efecto deseado o el rango deseado de concentración plasmática. La dosificación recomendada máxima es 60 mg/kg/día.
• Migraña: La dosis de inicio recomendada es de 250 mg dos veces al día. Algunos pacientes se pueden beneficiar con dosis de hasta 1000 mg/día. El tratamiento debe ser iniciado solamente si otros tratamientos han sido ineficaces o no tolerados, y el riesgo debería ser cuidadosamente considerado durante las revisiones regulares del tratamiento.
Crisis parciales complejas (CPC) para adultos y niños de 10 años o mayores:
• Monoterapia (terapia inicial): Los pacientes deben iniciar la terapia con una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación se debe incrementar en 5 a 10 mg/kg/semana para lograr una óptima respuesta. Normalmente, la respuesta clínica optima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día.
• Conversión a monoterapia: Los pacientes deben iniciar la terapia con una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación se debe incrementar en 5 a 10 mg/kg/semana para lograr una óptima respuesta. Normalmente, la respuesta clínica optima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Normalmente se puede reducir la dosificación de la droga antiepiléptica (AED) concomitante en aproximadamente un 25% cada dos semanas. Esta reducción puede comenzar al inicio de la terapia con Divalproato de sodio, o demorada en una o dos semanas si existe una preocupación que es probable que se presenten crisis con una menor dosificación.
• Terapia adyuvante: el Divalproato de sodio puede ser agregado al régimen del paciente una dosificación de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede incrementarse por 5 a 10 mg/kg/semana hasta lograr una óptima respuesta. Normalmente la respuesta clínica optima se loga a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, se debe administrar en dosis divididas.
Crisis de Ausencia simple y compleja:
• La dosis inicial recomendades de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana en 5 a 10 mg/kg/día hasta que se controlen las crisis o los efectos adversos impidan los futuros incrementos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, se debe administrar en dosis divididas.
• Conversión de ácido valproico a Divalproato de sodio: En los pacientes que reciben previamente terapia con ácido valproico, los productos de Divalproato de sodio se deben iniciar en igual dosis diaria y horario. Después de que se estabilice al paciente en un producto de Divalproato de sodio, un horario de dosificación de dos o tres veces al día se puede elegir en el paciente.
• Pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa
• Pacientes que tienen trastornos mitocondriales causados por mutaciones en la gama polimerasa del ADN mitocondrial (síndrome de Alpers-Huttenlocher) y niños menores de 2 años em quienes se sospecha un trastorno relacionado a POLG.
• Pacientes con deficiencia sistémica conocida de carnitina primaria con hipocarnitinemia no corregida.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga.
• Pacientes con trastorno conocido del ciclo de la urea.
• Embarazo, a menos que no haya un tratamiento alternativo adecuado.
• Mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan las medidas para la prevención del embarazo.
• Porfiria.
• Hepatotoxicidad/ disfunción hepática: Se ha presentado insuficiencia hepática con desenlace fatal en pacientes que han recibido acido valproico. Estos incidentes generalmente se presentaron durante los primeros seis meses. Se debe tener precaución cuando se administren productos con Divalproato de sodio a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes con múltiples anticonvulsivos, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, que incluyen trastornos mitocondriales como deficiencia de carnitina, trastornos del ciclo de la urea, mutaciones de POLG, aquellos con trastornos convulsivos severos acompañados por retraso mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden estar en riesgo particular. La hepatotoxicidad grave o mortal puede estar precedida por síntomas inespecíficos como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos, en pacientes con epilepsia, también puede ocurrir una pérdida del control de la crisis. La droga se debe discontinuar inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, sospechada o aparente.
• Enfermedad mitocondrial conocida o sospechada: El valproato indujo insuficiencia hepática aguda y se ha reportado muerte asociada en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutación Enel gen gama-polimerasa del ADN mitocondrial (POLG) a mayores tasas que en aquellos que no poseen dichos síndromes. Se debe realizar el test de mutación de POLG de acuerdo con la práctica clínica actual para el diagnóstico y evaluación de tales trastornos.
• Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis en pacientes que recibieron valproato. Se debe alertar a los pacientes que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren rápida evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, normalmente se debe discontinuar el valproato.
• Conducta e ideación suicida: Se ha reportado un aumento en el riesgo de pensamiento o conducta suicida en pacientes que toman drogas antiepilépticas (AEDs) para cualquier indicación. Se debe informar a los pacientes que los AEDs aumentan el riesgo de pensamientos y conducta suicida y deben ser aconsejados sobre la necesidad de estar alertas a la emergencia o empeoramiento de signos y síntomas.
• El uso concomitante de INN y carbapenem no es recomendado.
• Embarazo: El Divalproato de sodio tiene un alto potencial teratogénico y los niños expuestos en el útero a Divalproato de sodio tienen un alto riesgo de malformaciones congénitas y trastornos del neuro-desarrollo.
• Anticoncepción: En mujeres en edad fértil a quienes se prescriba Divalproato de sodio deben usar un método anticonceptivo eficaz, sin interrupción, durante toda la duración del tratamiento con Divalproato de sodio.
• Lactancia: El valproato se excreta por la leche materna. Desórdenes hematológicos han sido evidenciados en recién nacidos/infantes amamantados de madres tratadas. Se debe tomar la decisión cualquiera sea, de interrumpir la lactancia o discontinuar la terapia con Divalproato de sodio, tomando en consideración el beneficio de la lactancia para el bebé y el beneficio de la terapia para la madre.
• Hiperamonemia: Se ha reportado hiperamonemia en asociación con terapia con valproato y puede estar presente a pesar de pruebas de función hepáticas normales. En pacientes que desarrollan inexplicables episodios de letargo y vómitos o cambios en su estado mental, se debe considerar encefalopatía hiperamonémica y se debe medir el nivel de amonio. También se debe considerar hiperamonemia en pacientes con hipotermia. Si el amonio aumenta, la terapia de valproato se debe discontinuar.
• Pacientes con riesgo de hipocarnitinemia: La administración de valproato puede desencadenar la aparición o empeoramiento de la hipocarnitinemia que puede provocar hiperamonemia. El valproato puede disminuir los niveles de carnitina en sangre y tejidos y, por lo tanto, afectar el metabolismo mitocondrial, incluido el ciclo de la urea mitocondrial.
• Hipotermia: Se ha reportado en asociación con la terapia con valproato tanto en conjunto como en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción también puede ocurrir en pacientes que usan topiramato concomitantemente después del inicio del tratamiento o después de aumentar la dosis diaria de topiramato.
• Atrofia cerebral: Existen reportes post comercialización de atrofia cerebral y cerebelosa reversible e irreversible asociada temporalmente al uso de valproato; en algunos casos los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes. Las funciones motoras y cognitivas de los pacientes que reciben valproato se deben monitorear rutinariamente y el medicamento debe ser discontinuado en presencia de signos y síntomas sospechosos de atrofia cerebral.
• Uso pediátrico: La experiencia con el uso oral de Divalproato de sodio ha indicado que los niños menores de 2 años presentan mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal. Los beneficios de la terapia deben sopesarse contra los riesgos. En niños mayores de dos años de edad que se sospeche que tienen una enfermedad mitocondrial hereditaria, el Divalproato de sodio solo debe usarse después de que otros anticonvulsivantes hayan fallado. La seguridad y eficacia de Divalproato de sodio en el tratamiento de la manía aguda no han sido establecidas en individuos menores de 18 años. La seguridad y eficacia del Divalproato de sodio para la profilaxis de migraña no han sido estudiadas en individuos menores de 16 años.
• Uso geriátrico: En los pacientes mayores, la dosificación se debe incrementar más lentamente y con monitoreo regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se debe considerar reducciones de dosis o discontinuación de valproato en pacientes con una menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia. Se dispone de insuficiente información con relación a la seguridad y eficacia del Divalproato de sodio en profilaxis de migraña en pacientes mayores de 65 años.
• Convulsiones agravadas: Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar, en lugar de una mejora, un empeoramiento reversible en la frecuencia y gravedad de las convulsiones, o la aparición de nuevos tipos de convulsiones con valproato. En caso de que las convulsiones se agraven, los pacientes deben ser advertidos de consultar al médico inmediatamente.
• Uso en pacientes hombres con potencial reproductivo: Se debe advertir al paciente de no donar esperma durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a su finalización y de la necesidad de consultar a su médico para discutir opciones de tratamiento alternativas cuando se esté planificando engendrar un hijo y antes de suspender la anticoncepción. En caso de embarazo si se utilizó valproato dentro de los 3 meses anteriores a la concepción, ponerse en contacto con el médico.
• El Divalproato de sodio puede producir depresión del SNC, especialmente cuando es combinado con otro depresor del SN, los pacientes deben estar advertidos de no participar de actividades peligrosas, como conducir u operar maquinaria, hasta que se demuestre que no sufren de somnolencia con la droga.
Interacciones potencialmente importantes:
• Aspirina: Puede incrementar la fracción libre de valproato.
• Colestiramina: Puede conducir a una disminución en el nivel plasmático de valproato cuando es coadministrado.
• Antibióticos carbapenem: puede haber una reducción de la concentración sérica de ácido valproico con el uso de antibióticos carbapenem y pueden producir perdida del control de las convulsiones.
• Anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos: pueden disminuir la concentración de valproato y potencialmente producir una mayor frecuencia de ataques.
• Felbamato: la coadministración puede aumentar las concentraciones de valproato.
• Metamizol: puede disminuir los niveles séricos de valproato al será administrado conjuntamente.
• Metotrexato: Puede disminuir los niveles séricos de valproato.
• Inhibidores de la proteasas (lopinavir, ritonavir): disminuyen los niveles plasmáticos de valproato al ser administrados conjuntamente
• Rifampicina: puede aumentar los niveles plasmáticos de valproato.
Drogas para las cuales se ha observado una interacción potencialmente importante de Valproato: Amitriptilina/nortriptilina, carbamazepina, clonazepam, diazepam, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, Propofol, nimodipino, tolbutamida, cannabidiol, topiramato y acetazolamida, Warfarina, zidovudina, quetiapina.
• Muy frecuentes: Somnolencia, tremor, náuseas, astenia.
• Frecuentes: Trombocitopenia, perdida o aumento de peso, amnesia, ataxia, mareos, disgeusia, dolor de cabeza, nistagmo, parestesia, trastorno del habla, tinnitus, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, vómitos, alopecia equimosis, prurito, erupción, disminución o aumento de apetito, alteración de la marcha, edema periférico. Sueños anormales, labilidad afectiva, estado de confusión, depresión, insomnio, nerviosismo, pensamiento anormal, ambliopía, diplopía, infección y lesiones.
• Poco frecuentes: Anemia, anemia hipocrómica, leucopenia, purpura trombocitopénica, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasas, aumento de creatinina en sangre, disminución de folato en sangre, aumento de lactato deshidrogenada en sangre, aumento de urea en sangre, prueba de función hepática anormal, aumento de yodo unido a proteína, disminución el recuento de glóbulos blancos, morfología de Pelger-Huet adquirida, incremento de la bilirrubina en sangre, disminución de carnitina, prueba de función tiroidea anormal, afasia, coordinación anormal, disartria, distonía, encefalopatía, hipercinesia, hiperreflexia, hipertonía, hipoestesia, hiporreflexia, convulsión, estupor, discinesia tardía, defecto del campo visual, sordera, trastorno del oído, hiperacusia, vértigo, tos, disnea, disfonía, epistaxis, incontinencia anal, trastorno ano-rectal, mal aliento, boca seca, disfagia, eructos, sangrado gingival, glositis, hematemesis, melena, pancreatitis, tenesmo rectal, hipersecreción salival, hematuria, urgencia miccional, polaquiuria, incontinencia urinaria, acné, dermatitis exfoliativa, piel seca, eczema, eritema nodoso, hiperhidrosis, trastorno de las uñas, petequias, seborrea, espasmo muscular, debilidad muscular, hipercalemia, hipernatremia, hipoglucemia, hiponatremia, hipoproteinemia, hemangioma de la piel, hipotensión ortostática, palidez, trastorno vascular periférico, vasodilatación, dolor de pecho, escalofríos, amenorrea, dismenorrea, disfunción eréctil, menorragia, desorden menstrual, metrorragia, hemorragia vaginal, agitación, ansiedad, apatía, catatonia, delirio, estado de ánimo eufórico, alucinación, hostilidad, trastorno de la personalidad, bradicardia paro cardiaco, insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia, cromatopsia, ojo seco, trastorno ocular, dolor ocular, trastorno de lagrimeo, miosis, fotofobia, discapacidad visual, bronquitis, forúnculo, gastroenteritis, herpes simple, influenza, rinitis, sinusitis.
